Thuốc Ofev 150mg Boehringer điều trị bệnh ung thư phổi 60 viên

Thành phần

Thuốc Ofev 150mg Boehringer điều trị bệnh ung thư phổi có thành phần:

• Nintedanib: 150mg

Công dụng (Chỉ định)

Thuốc Ofev 150mg được chỉ định dùng kết hợp với docetaxel để điều trị bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) tại chỗ tiến triển, di căn hoặc NSCLC tái phát là ung thư biểu mô tuyến theo mô học sau khi đã điều trị bước một bằng hóa trị liệu.

Ofev 150mg được chỉ định điều trị bệnh xơ hóa phổi tự phát (IPF) và làm giảm tiến triển bệnh.

Cách dùng thuốc Ofev 150mg

Viên nang OFEV® được dùng đường uống, nên dùng cùng với thức ăn, nuốt nguyên viên thuốc với nước, và không nên nhai hay nghiền nát viên thuốc.

Liều dùng

Đối với điều trị NSCLC:

Điều trị với Ofev nên được bắt đầu và được giám sát bởi một bác sĩ có kinh nghiệm trong việc sử dụng các trị liệu chống ung thư.

Về liều lượng, cách dùng, và cách chỉnh liều docetaxel, xin vui lòng tham khảo thông tin sản phẩm docetaxel tương ứng.

Liều khuyến cáo của Ofev là 200 mg hai lần mỗi ngày, cách nhau khoảng 12 giờ, vào ngày 2 đến ngày 21 của chu kỳ điều trị chuẩn 21 ngày với docetaxel.

Không được dùng Ofev trong cùng một ngày dùng hóa trị liệu docetaxel (= ngày 1).

Không được vượt quá liều tối đa đề nghị mỗi ngày là 400 mg.

Bệnh nhân có thể tiếp tục điều trị với Ofev sau khi ngừng docetaxel khi vẫn còn có được lợi ích lâm sàng hoặc cho đến khi xảy ra độc tính không chấp nhận được.

Đối với điều trị IPF:

Nên khởi đầu điều trị với Ofev bởi các bác sĩ có kinh nghiệm trong chẩn đoán và điều trị IPF.

Liều dùng khuyến cáo của Ofev là 150 mg hai lần mỗi ngày dùng cách nhau khoảng 12 giờ.

Không nên vượt quá liều dùng tối đa hàng ngày là 300 mg.

Chỉnh liều

Đối với điều trị NSCLC:

Để quản lý các tác dụng phụ (xem Bảng 1 và 2), biện pháp đầu tiên là nên tạm ngừng điều trị với Ofev cho đến khi phản ứng bất lợi rõ rệt đã được hồi phục đến mức cho phép tiếp tục điều trị (về độ 1 hoặc mức ban đầu). Có thể dùng lại Ofev với liều đã giảm. Khuyến cáo mỗi bước chỉnh liều khoảng 100 mg mỗi ngày (tức là giảm 50 mg mỗi liều) dựa trên sự an toàn và khả năng dung nạp của mỗi cá thể như mô tả trong Bảng 1 và Bảng 2.

Trong trường hợp các phản ứng bất lợi vẫn kéo dài nghĩa là khi bệnh nhân không dung nạp liều 100 mg hai lần mỗi ngày, thì phải ngừng điều trị bằng Ofev.

Trong trường hợp có sự tăng rõ rệt các chỉ số men aspartate aminotransferase (AST) / alanine aminotransferase (ALT) > 3 lần giới hạn bình thường trên (ULN) kết hợp với tăng bilirubin toàn phần ≥ 2 lần ULN và alkaline phosphatase ALKP < 2 lần ULN (xem Bảng 2), nên ngừng điều trị với OFEV®. Nên chấm dứt vĩnh viễn điều trị với Ofev, trừ khi phát hiện do nguyên nhân khác.

Bảng 1: Khuyến cáo chỉnh liều cho Ofev trong trường hợp tiêu chảy, nôn và các phản ứng bất lợi liên quan hoặc không liên quan đến huyết học trừ trường hợp tăng men gan (xem Bảng 2).

* CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events (Tiêu chuẩn thuật ngữ chung cho các biến cố bất lợi).

** Cũng xem mục Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc.

Bảng 2: Khuyến cáo chỉnh liều Ofev (nintedanib) trong trường hợp tăng AST và/hoặc ALT và bilirubin.

AST: Aspartate aminotransferase; ALT: Alanine aminotransferase;

ALKP: Alkaline phosphatase; ULN: Upper limit normal (Giới hạn bình thường trên).

Đối với điều trị IPF:

Ngoài việc điều trị triệu chứng thêm nếu cần, kiểm soát các tác dụng phụ (xem mục Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc, Tác dụng không mong muốn của thuốc) của Ofev có thể bao gồm việc giảm liều dùng và ngưng tạm thời cho đến khi phản ứng bất lợi cụ thể đã hồi phục đến mức độ cho phép tiếp tục điều trị. Điều trị với Ofev có thể lại tiếp tục với liều bình thường (150 mg hai lần mỗi ngày) hoặc liều giảm (100 mg hai lần mỗi ngày). Nếu một bệnh nhân không dung nạp với liều 100 mg hai lần mỗi ngày, nên ngừng điều trị với Ofev.

Trong trường hợp ngừng điều trị do tăng men transaminase (AST hoặc ALT) > 3 lần ULN, khi men transaminase trở về giới hạn ban đầu, có thể bắt đầu điều trị lại với Ofev với liều bình thường (150 mg hai lần mỗi ngày) hoặc với liều giảm (100 mg hai lần mỗi ngày), sau đó có thể tăng lên liều bình thường (150 mg hai lần mỗi ngày). (Xem mục Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc, Tác dụng không mong muốn của thuốc).

Quần thể đặc biệt

Trẻ em

Tính an toàn và hiệu quả của Ofev ở bệnh nhi chưa được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng.

Bệnh nhân cao tuổi (> 65 tuổi)

Không ghi nhận thấy có sự khác biệt tổng thể về tính an toàn và hiệu quả ở bệnh nhân cao tuổi so với bệnh nhân dưới 65 tuổi. Không cần điều chỉnh liều khởi đầu theo tuổi tác của bệnh nhân (xem mục Đặc tính dược động học).

Chủng tộc

Dựa trên phân tích dược động học quần thể (-PK), không cần chỉnh liều Ofev trước khi dùng (xem mục Đặc tính dược động học). Dữ liệu an toàn trên bệnh nhân da đen còn hạn chế.

Trọng lượng cơ thể

Dựa trên phân tích dược động học quần thể (-PK), không cần chỉnh liều Ofev trước khi dùng (xem mục Đặc tính dược động học).

Suy thận

Dưới 1% liều đơn nintedanib được bài tiết qua thận (xem mục Đặc tính dược động học). Không cần thiết chỉnh liều khởi đầu ở bệnh nhân suy thận nhẹ đến trung bình. Chưa nghiên cứu tính an toàn, hiệu quả, và dược động học của nintedanib ở những bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 30 mL/phút).

Suy gan

Nintedanib được thải trừ chủ yếu qua đường mật/ phân (> 90%). Nồng độ thuốc trong cơ thể tăng lên ở bệnh nhân suy gan (Child Pugh A, Child Pugh B; xem mục Đặc tính dược động học).

Chưa nghiên cứu tính an toàn, hiệu quả của nintedanib ở những bệnh nhân bị suy gan mức Child Pugh B và C. Không khuyến cáo dùng Ofev để điều trị cho những bệnh nhân suy gan trung bình (Child Pugh B) và nặng (Child Pugh C), xem mục Đặc tính dược động học.

Đối với điều trị NSCLC:

Dựa trên dữ liệu lâm sàng, không cần điều chỉnh liều khởi đầu ở bệnh nhân suy gan nhẹ (Child Pugh A, xem mục Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Đối với điều trị IPF:

Ở bệnh nhân suy gan nhẹ (Child Pugh A), liều khuyến cáo của Ofev là 100 mg hai lần mỗi ngày cách nhau khoảng 12 giờ.

Ở bệnh nhân suy gan nhẹ (Child Pugh A), nên xem xét tạm ngừng hoặc dừng hẳn điều trị để kiểm soát tác dụng phụ.

Làm gì khi dùng quá liều?

Không có thuốc giải độc hoặc điều trị đặc hiệu khi bị quá liều Ofev. Liều đơn cao nhất của nintedanib được dùng trong các nghiên cứu giai đoạn 1 là 450 mg mỗi ngày một lần. Ngoài ra, có 2 bệnh nhân đã dùng thuốc quá liều đến mức tối đa 600 mg hai lần mỗi ngày cho đến 8 ngày. Biến cố bất lợi quan sát được đều phù hợp với hồ sơ về tính an toàn đã được biết đến của nintedanib, nghĩa là tăng các men gan và các triệu chứng tiêu hóa. Cả hai bệnh nhân đều hồi phục khỏi những phản ứng bất lợi này.

Trong trường hợp quá liều, nên tạm ngừng điều trị và bắt đầu dùng các biện pháp hỗ trợ chung phù hợp.

Đối với điều trị IPF:

Trong các thử nghiệm INPULSIS, một bệnh nhân đã vô tình dùng liều 600mg trong tổng cộng 21 ngày. Một biến cố bất lợi không nghiêm trọng (viêm mũi họng) đã xảy ra và được giải quyết trong thời gian dùng sai liều, không thấy xuất hiện biến cố nào trong số các biến cố đã được báo cáo.

Làm gì khi quên 1 liều?

Bổ sung liều ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu thời gian giãn cách với liều tiếp theo quá ngắn thì bỏ qua liều đã quên và tiếp tục lịch dùng thuốc. Không dùng liều gấp đôi để bù cho liều đã bị bỏ lỡ.

Không sử dụng trong trường hợp sau (Chống chỉ định)

• Chống chỉ định dùng Ofev ở bệnh nhân đã biết mẫn cảm với nintedanib, lạc, đậu nành hoặc bất kỳ tá dược nào của thuốc.
• Chống chỉ định dùng Ofev trong thai kỳ (xem mục Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú).
• Đối với điều trị NSCLC: Đối với các chống chỉ định của docetaxel, xin vui lòng tham khảo thông tin sản phẩm docetaxel tương ứng.

Tác dụng không mong muốn (Tác dụng phụ)

Phân loại tần suất tác dụng phụ dựa trên những biến cố ngoại ý ở những bệnh nhân NSCLC là ung thư biểu mô tuyến theo mô học.

1) Xin xem cả thông tin sản phẩm của docetaxel.

2) Tần suất không tăng trên những bệnh nhân điều trị với nintedanib phối hợp với docetaxel so với bệnh nhân điều trị bằng giả dược phối hợp với docetaxel.

3) Biến cố viêm tụy đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng nintedanib điều trị IPF và NSCLC. Phần lớn những biến cố này được báo cáo ở bệnh nhân IPF.

Tương tác với các thuốc khác

P-glycoprotein (P-gp)

• Nintedanib là một chất nền của P-gp. Trong một nghiên cứu chuyên về tương tác thuốc – thuốc, việc sử dụng đồng thời với chất ức chế mạnh P-gp là ketoconazol đã làm tăng nồng độ nintedanib đến 1,61 lần dựa trên AUC và 1,83 lần dựa trên Cmax.
• Trong một nghiên cứu tương tác thuốc – thuốc với chất cảm ứng mạnh P-gp là rifampicin, nồng độ nintedanib đã giảm xuống còn 50,3% dựa trên AUC và 60,3% dựa trên Cmax khi dùng đồng thời với rifampicin so với khi dùng một mình nintedanib.
• Nếu dùng chung với Ofev, các chất ức chế mạnh P-gp (như ketoconazol hoặc erythromycin) có thể làm tăng nồng độ nintedanib. Trong trường hợp này, cần theo dõi bệnh nhân chặt chẽ về khả năng dung nạp nintedanib. Có thể yêu cầu tạm ngừng, giảm liều hoặc ngừng hẳn trị liệu Ofev để kiểm soát các tác dụng phụ (xem mục Liều lượng và cách dùng).
• Các chất cảm ứng mạnh P-gp (như rifampicin, carbamazepin, phenytoin, và thảo dược St. John) có thể làm giảm nồng độ nintedanib. Nên xem xét tới việc thay thế các thuốc này bằng các thuốc không gây cảm ứng P-gp hoặc gây cảm ứng ở mức tối thiểu khi dùng đồng thời với Ofev.

Thức ăn

Khuyến cáo dùng Ofev cùng với thức ăn.

Các men Cytochrome (CYP)

Chỉ có một lượng nhỏ nintedanib được chuyển hóa sinh học qua con đường CYP. Nintedanib và các chất chuyển hóa của nó là BIBF 1202 gốc acid tự do và dạng phức hợp glucoronide của nó là BIBF 1202-glucuronide đều không ức chế hoặc gây cảm ứng các men CYP trong các nghiên cứu tiền lâm sàng (xem mục Dược lý – Đặc tính dược động học). Do đó, khả năng tương tác thuốc –thuốc của nintedanib dựa trên sự chuyển hóa qua CYP được coi là thấp.

Sử dụng đồng thời với các thuốc khác

• Khả năng nintedanib tương tác với các thuốc tránh thai chứa nội tiết tố chưa được nghiên cứu.
• Đối với điều trị NSCLC: Việc dùng nintedanib cùng với docetaxel (75 mg/m²) không làm thay đổi dược động học của cả hai thuốc đến một mức độ có ý nghĩa.

Lưu ý khi sử dụng Ofev 150mg (Cảnh báo và thận trọng)

Rối loạn tiêu hóa

Đối với điều trị NSCLC:

Tiêu chảy:

Tiêu chảy là biến cố đường tiêu hóa được báo cáo thường xuyên nhất và xuất hiện trong mối quan hệ chặt chẽ về thời gian với việc dùng docetaxel (xem mục Tác dụng không mong muốn). Trong thử nghiệm lâm sàng LUME-Lung 1 (xem mục Dược lý – Thử nghiệm lâm sàng), phần lớn bệnh nhân có tiêu chảy nhẹ đến trung bình. 6,3% số bệnh nhân bị tiêu chảy ≥ độ 3 trong điều trị phối hợp so với 3,6% bệnh nhân được đơn trị liệu với docetaxel. Cần điều trị tiêu chảy khi có các dấu hiệu đầu tiên bằng cách bù nước đầy đủ và dùng các thuốc chống tiêu chảy như loperamid, và có thể phải tạm ngừng, giảm liều hoặc ngừng hẳn trị liệu với Ofev (xem mục Liều lượng và cách dùng).

Buồn nôn và nôn:

• Buồn nôn và nôn, đa phần từ mức độ nhẹ đến trung bình, là những biến cố ngoại ý đường tiêu hoá được báo cáo thường xuyên nhất (xem mục Tác dụng không mong muốn). Nếu như các triệu chứng kéo dài dù đã được chăm sóc hỗ trợ thích hợp (bao gồm điều trị chống nôn), có thể cần giảm liều, tạm ngừng, hoặc ngừng hẳn trị liệu Ofev (xem mục Liều lượng và cách dùng).
• Trong trường hợp mất nước, cần truyền dịch và các chất điện giải. Phải theo dõi nồng độ các chất điện giải trong huyết tương nếu xảy ra các biến cố ngoại ý tiêu hóa khác có liên quan.

Đối với điều trị IPF:

Tiêu chảy

• Trong các thử nghiệm INPULSIS (xem mục Dược lý – Thử nghiệm lâm sàng), tiêu chảy là biến cố đường tiêu hóa được báo cáo thường xuyên nhất, tương ứng là 62,4% so với 18,4% ở những bệnh nhân điều trị với Ofev so với giả dược (xem mục Tác dụng không mong muốn). Ở hầu hết các bệnh nhân, biến cố này có mức độ từ nhẹ đến trung bình và xuất hiện trong 3 tháng đầu điều trị. Tiêu chảy dẫn đến phải giảm liều trên 10,7% bệnh nhân và ngừng sử dụng nintedanib ở 4,4% bệnh nhân.
• Cần phải điều trị tiêu chảy khi có các dấu hiện đầu tiên bằng cách bù nước đầy đủ và dùng thuốc chống tiêu chảy, ví dụ loperamid, và có thể phải ngừng điều trị. Có thể điều trị trở lại với Ofev với liều giảm (100 mg hai lần mỗi ngày) hoặc với liều bình thường (150 mg hai lần mỗi ngày). Nên ngừng sử dụng Ofev trong trường hợp tiêu chảy nặng, dai dẳng mặc dù đã điều trị triệu chứng.

Buồn nôn và nôn

• Buồn nôn và nôn là những biến cố ngoại ý được báo cáo thường xuyên nhất (xem mục Tác dụng không mong muốn). Ở hầu hết bệnh nhân bị nôn và buồn nôn với mức độ là nhẹ đến trung bình. Buồn nôn dẫn đến phải ngừng sử dụng nintedanib ở 2,0% bệnh nhân. Nôn dẫn đến phải ngừng sử dụng ở 0,8% bệnh nhân.
• Có thể phải giảm liều hoặc ngừng điều trị nếu các triệu chứng dai dẳng mặc dù đã áp dụng biện pháp điều trị hỗ trợ thích hợp (kể cả điều trị với thuốc chống nôn). Có thể tiếp tục điều trị với liều giảm (100 mg hai lần mỗi ngày) hoặc với liều dùng bình thường (150 mg hai lần mỗi ngày). Nên ngừng sử dụng Ofev trong những trường hợp các triệu chứng nặng, dai dẳng.
• Tiêu chảy và nôn có thể dẫn đến mất nước và/ hoặc mất cân bằng điện giải.

Giảm bạch cầu trung tính và nhiễm trùng huyết

Đối với điều trị NSCLC:

• Tần suất giảm bạch cầu trung tính theo CTCAE > độ 3 được ghi nhận cao hơn ở những bệnh nhân điều trị Ofev kết hợp với docetaxel so với đơn trị liệu docetaxel. Các biến chứng tiếp theo như nhiễm trùng huyết hoặc giảm bạch cầu trung tính có sốt cũng xảy ra.
• Cần theo dõi công thức máu trong suốt thời gian điều trị, đặc biệt trong thời gian điều trị kết hợp với docetaxel. Việc theo dõi công thức máu thường xuyên phải thực hiện từ khi bắt đầu mỗi chu trình điều trị và quanh thời điểm công thức máu ở mức thấp nhất (nadir) với bệnh nhân đang điều trị nintedanib kết hợp với docetaxel và khi có chỉ định lâm sàng sau khi điều trị đợt phối hợp cuối cùng.

Chức năng gan

Tính an toàn và hiệu quả của Ofev chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân bị suy gan trung bình (Child Pugh B) hoặc nặng (Child Pugh C). Do đó, không khuyến cáo trị liệu Ofev ở những bệnh nhân này (xem mục Dược lý – Đặc tính dược động học).

Đối với điều trị NSCLC:

• Do nồng độ thuốc trong cơ thể tăng lên ở bệnh nhân suy gan nhẹ, nguy cơ xảy ra tác dụng phụ có thể tăng lên (Child Pugh A, xem mục Liều lượng và cách dùng).
• Đã ghi nhận được các trường hợp tổn thương gan do thuốc khi điều trị với nintedanib.
• Sử dụng nintedanib thường kèm theo tăng các men gan (ALT, AST , ALKP (alkalin phosphathase)), gamma-glutamyltransferase (GGT) và bilirubin. Sự gia tăng này có thể hồi phục trong đa số trường hợp.
• Bệnh nhân nữ và châu Á có nguy cơ tăng các men gan cao hơn.
• Nồng độ nintedanib tăng tuyến tính với tuổi bệnh nhân, tương quan nghịch với cân nặng có thể dẫn đến nguy cơ cao hơn tăng men gan (xem mục Dược lý – Đặc tính dược động học). Khuyến cáo giám sát chặt chẽ ở những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ này.
• Cần kiểm tra nồng độ các men transaminase, ALKP và bilirubin trước khi bắt đầu điều trị kết hợp Ofev với docetaxel. Phải theo dõi các giá trị này khi có chỉ định lâm sàng hoặc theo dõi định kỳ trong suốt thời gian điều trị, tức là trong giai đoạn kết hợp với docetaxel tại lúc bắt đầu mỗi chu trình điều trị và hàng tháng, trong trường hợp tiếp tục dùng Ofev như là đơn trị liệu sau khi đã ngừng docetaxel.
• Nếu các men gan liên quan tăng, có thể phải tạm ngừng thuốc, giảm liều hoặc dừng điều trị với Ofev (xem mục Liều lượng và cách dùng – Bảng 8). Cần phải tìm các nguyên nhân khác gây tăng men gan và có giải pháp tương ứng nếu cần.
• Nếu có sự thay đổi rõ rệt các giá trị men gan (AST/ALT tăng > 3 lần ULN) kết hợp với tăng bilirubin ≥ 2 lần ULN và ALKP < 2 lần ULN, nên tạm ngừng điều trị với Ofev. Nên chấm dứt vĩnh viễn điều trị với Ofev, trừ khi phát hiện do nguyên nhân khác (xem mục Liều lượng và cách dùng – Bảng 8).

Đối với điều trị IPF:

• Do nồng độ thuốc trong cơ thể tăng lên ở bệnh nhân suy gan nhẹ, nguy cơ xảy ra tác dụng phụ có thể tăng lên (Child Pugh A). Bệnh nhân suy gan nhẹ (Child Pugh A) nên được điều trị giảm liều Ofev, xem mục Liều lượng và cách dùng và Dược lý – Đặc tính dược động học).
• Đã ghi nhận được các trường hợp tổn thương gan do thuốc khi điều trị với nintedanib.
• Sử dụng nintedanib đi kèm với việc tăng các men gan (ALT, AST, ALKP, gamma-glutamyl-transferase (GGT)) và bilirubin. Tăng men transaminase là thuận nghịch khi giảm liều hoặc ngừng điều trị. Nên xét nghiệm men transaminase gan và nồng độ bilirubin trước khi khởi đầu điều trị với Ofev, và sau đó kiểm tra định kỳ (ví dụ tại mỗi lần thăm khám bệnh nhân) hoặc khi được chỉ định lâm sàng.
• Bệnh nhân có cân nặng thấp (< 65 kg), bệnh nhân nữ, châu Á có nguy cơ tăng men gan cao hơn.
• Nồng độ nintedanib tăng tuyến tính với tuổi bệnh nhân có thể dẫn đến nguy cơ tăng men gan cao hơn (xem mục Dược lý – Đặc tính dược động học).
• Khuyến cáo giám sát chặt chẽ ở những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ này.
• Nếu men transaminase (AST hoặc ALT) tăng > 3 lần giới hạn bình thường trên (ULN), khuyến cáo giảm liều hoặc ngừng điều trị với Ofev và nên theo dõi chặt chẽ bệnh nhân. Khi các men transaminase trở về giá trị ban đầu, có thể tăng trở lại liều bình thường (150 mg hai lần mỗi ngày) hoặc bắt đầu điều trị lại với Ofev với liều giảm (100 mg hai lần mỗi ngày) và sau đó có thể tăng lên liều bình thường (xem mục Liều lượng và cách dùng – Liều dùng khuyến cáo). Nếu kiểm tra thấy sự tăng men gan có kèm thêm các triệu chứng lâm sàng hoặc các dấu hiệu tổn thương gan, như vàng da, phải chẩm dứt vĩnh viễn điều trị với Ofev. Cần xem xét các nguyên nhân khác dẫn tới tăng men gan.

Xuất huyết

Đối với điều trị NSCLC:

• Ức chế VEGFR có thể kèm theo tăng nguy cơ xuất huyết. Trong thử nghiệm lâm sàng (LUME-Lung 1) với Ofev, tần suất xuất huyết ở cả 2 nhóm điều trị là tương tự nhau. Chảy máu cam nhẹ đến trung bình là biến cố xuất huyết thường xảy ra nhất. Không có báo cáo về sự mất cân bằng trên đường hô hấp hoặc xuất huyết gây tử vong hay xuất huyết trong não. Các biến cố xuất huyết chủ yếu dẫn đến tử vong có liên quan đến khối u.
• Trong giai đoạn sau lưu hành, đã quan sát thấy những biến cố xuất huyết nghiêm trọng và không nghiêm trọng, một số trong đó dẫn đến tử vong. Ở bệnh nhân đã từng xảy ra biến cố xuất huyết mức độ 3/4, nên đánh giá cẩn thận lợi ích/nguy cơ khi tiếp tục điều trị với Ofev và có thể xem xét dừng điều trị với Ofev. Nếu tiếp tục điều trị với Ofev, khuyến cáo giảm liều hàng ngày (xem mục Liều lượng và cách dùng – Bảng 7)
• Bệnh nhân bị chảy máu phổi gần đây (> 2,5 mL máu đỏ tươi) cũng như bệnh nhân có khối u ở trung tâm với bằng chứng xâm lấn tại chỗ các mạch máu lớn trên X quang hoặc bằng chứng khối u tạo hang hoặc khối u hoại tử trên X quang được loại trừ khỏi các thử nghiệm lâm sàng. Do đó, khuyến cáo không điều trị Ofev cho những bệnh nhân này.

Di căn não

• Di căn não ổn định: Tần suất xuất huyết não không tăng ở bệnh nhân có di căn não đã được điều trị thích đáng trước mà vẫn ổn định ≥ 4 tuần trước khi bắt đầu điều trị với Ofev. Tuy nhiên, cần theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu và triệu chứng xuất huyết não ở những bệnh nhân này.
• Di căn não tiến triển: Bệnh nhân có di căn não tiến triển bị loại trừ khỏi các thử nghiệm lâm sàng và không được khuyến cáo điều trị bằng Ofev.

Điều trị chống đông máu

Chưa có sẵn dữ liệu về những bệnh nhân có khuynh hướng dễ chảy máu do di truyền hoặc bệnh nhân đã nhận một liều đầy đủ trị liệu chống đông máu trước khi bắt đầu điều trị với Ofev. Không thấy có sự tăng tần suất xuất huyết ở những bệnh nhân đang dùng heparin trọng lượng phân tử thấp hoặc acid acetylsalicylic liều thấp dài hạn. Bệnh nhân có biến cố huyết khối nghẽn mạch trong quá trình điều trị và những người cần dùng thuốc chống đông máu vẫn được phép tiếp tục dùng Ofev và không thấy tăng tần suất biến cố xuất huyết. Cần theo dõi thường xuyên về sự thay đổi thời gian prothrombin, INR hoặc các đợt xuất huyết trên lâm sàng đối với các bệnh nhân dùng kết hợp với các thuốc chống đông như warfarin hoặc phenprocoumon.

Đối với điều trị IPF:

• Ức chế VEGFR có thể kèm theo tăng nguy cơ chảy máu. Trong thử nghiệm INPULSIS với Ofev, tần suất các bệnh nhân gặp biến cố xuất huyết hơi cao hơn ở nhóm dùng Ofev (10,3%) so với nhóm dùng giả dược (7,8%). Chảy máu cam không nghiêm trọng là biến cố xuất huyết thường xảy ra nhất. Các biến cố xuất huyết nghiêm trọng xảy ra với tần suất thấp và tương tự nhau ở hai nhóm (nhóm giả dược: 1,4%; nhóm dùng Ofev: 1,3%).
• Những bệnh nhân đã được biết là có nguy cơ xuất huyết bao gồm bệnh nhân có khuynh hướng dễ chảy máu do di truyền hoặc bệnh nhân đang dùng liều đầy đủ thuốc điều trị chống đông máu không được lựa chọn vào các nghiên cứu INPULSIS. Do đó, chỉ nên dùng Ofev cho những bệnh nhân này khi lợi ích tiên lượng vượt trội nguy cơ tiềm tàng. Trong giai đoạn sau lưu hành, đã quan sát thấy những biến cố xuất huyết nghiêm trọng và không nghiêm trọng, một số trong đó dẫn đến tử vong.

Các biến cố thuyên tắc huyết khối động mạch

Thận trọng khi điều trị trên những bệnh nhân có nguy cơ cao hơn về tim mạch bao gồm bệnh mạch vành đã biết. Nên xem xét đến việc ngừng thuốc trên bệnh nhân xuất hiện các triệu chứng hoặc dấu hiệu thiếu máu cơ tim cục bộ cấp.

Đối với điều trị NSCLC:

Tần suất các biến cố thuyên tắc huyết khối động mạch là như nhau giữa hai nhóm điều trị trong giai đoạn 3 của nghiên cứu 1199.13 ( LUME -Lung 1). Bệnh nhân có tiền sử gần đây bị nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ được loại trừ khỏi nghiên cứu. Tuy nhiên, đã thấy có sự tăng tần suất các biến cố thuyên tắc huyết khối động mạch trên bệnh nhân xơ hoá phổi tự phát (IPF) khi dùng đơn trị liệu với nintedanib.

Đối với điều trị IPF:

Bệnh nhân có tiền sử gần đây bị nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ được loại trừ khỏi các thử nghiệm INPULSIS. Các biến cố thuyên tắc huyết khối động mạch được báo cáo không thường xuyên: trên 0,7% bệnh nhân ở nhóm dùng giả dược và 2,5% ở bệnh nhân ở nhóm điều trị bằng nintedanib.

Trong khi các biến cố ngoại ý phản ánh bệnh thiếu máu trên tim là như nhau giữa nhóm dùng nintedanib và nhóm dùng giả dược thì tỷ lệ bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim ở nhóm dùng nintedanib cao hơn (1,6%) so với nhóm dùng giả dược (0,5%).

Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch

Đối với điều trị NSCLC:

Bệnh nhân được điều trị bằng Ofev có sự gia tăng nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch kể cả huyết khối tĩnh mạch sâu. Cần theo dõi chặt chẽ các biến cố thuyên tắc huyết khối trên những bệnh nhân này. Nên ngừng dùng Ofev ở bệnh nhân có phản ứng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch gây đe dọa tính mạng.

Đối với điều trị IPF:

Trong các thử nghiệm INPULSIS, không quan sát thấy sự gia tăng nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trên các bệnh nhân được điều trị bằng nintedanib. Dựa trên cơ chế tác dụng của nintedanib, bệnh nhân có thể bị tăng nguy cơ gặp các biến cố thuyên tắc huyết khối.

Thủng đường tiêu hóa

Dựa trên cơ chế tác dụng của nintedanib, bệnh nhân có thể bị tăng nguy cơ thủng đường tiêu hóa.

Đối với điều trị NSCLC:

Tần suất thủng đường tiêu hóa là như nhau giữa các nhóm điều trị trong nghiên cứu LUME-Lung 1. Cần đặc biệt thận trọng khi điều trị bệnh nhân có phẫu thuật ổ bụng trước đây hoặc có tiền sử gần đây bị thủng tạng rỗng. Do đó, chỉ nên bắt đầu dùng Ofev ít nhất 4 tuần sau cuộc phẫu thuật lớn, bao gồm phẫu thuật ổ bụng. Nên ngừng trị liệu Ofev vĩnh viễn ở những bệnh nhân bị thủng đường tiêu hóa.

Đối với điều trị IPF:

Trong các thử nghiệm INPULSIS, không quan sát thấy sự gia tăng nguy cơ thủng đường tiêu hoá trên các bệnh nhân được điều trị bằng nintedanib. Các trường hợp thủng đường tiêu hóa đã được báo cáo trong giai đoạn sau lưu hành. Cần đặc biệt thận trọng khi điều trị bệnh nhân có phẫu thuật bụng trước đây hoặc có tiền sử gần đây bị thủng tạng rỗng, tiền sử trước đây loét đường tiêu hóa, bệnh túi thừa hoặc dùng đồng thời với thuốc corticosteroid hoặc thuốc NSAIDs. Do đó, chỉ nên bắt đầu dùng Ofev ít nhất 4 tuần sau cuộc phẫu thuật lớn, bao gồm phẫu thuật bụng. Nên ngừng trị liệu Ofev vĩnh viễn ở những bệnh nhân bị thủng đường tiêu hóa.

Cản trở việc lành vết thương

Dựa trên cơ chế tác dụng của thuốc, nintedanib có thể làm giảm quá trình lành vết thương. Tần suất chậm lành vết thương được ghi nhận không tăng trong các thử nghiệm lâm sàng. Không có nghiên cứu nào đã được thực hiện để khảo sát ảnh hưởng của nintedanib trên việc lành vết thương. Do đó, điều trị với Ofev chỉ nên được bắt đầu hoặc – trong trường hợp ngừng do phẫu thuật – dùng lại dựa trên đánh giá lâm sàng về việc lành vết thương thỏa đáng.

Lecithin đậu nành

Viên nang mềm Ofev có chứa lecithin đậu nành .

Quần thể đặc biệt

Đối với điều trị NSCLC:

Trong nghiên cứu 1199.13 (LUME-Lung 1), tần suất gặp các biến cố nghiêm trọng cao hơn ở những bệnh nhân điều trị với nintedanib và docetaxel mà trọng lượng cơ thể nhỏ hơn 50 kg so với những bệnh nhân có trọng lượng cơ thể ≥ 50 kg; tuy nhiên số lượng bệnh nhân có trọng lượng cơ thể nhỏ hơn 50 kg ít. Do đó, khuyến cáo theo dõi chặt chẽ những bệnh nhân có trọng lượng cơ thể < 50 kg.

Thai kỳ và cho con bú

Tránh thai

Phụ nữ có khả năng mang thai đang điều trị với Ofev nên được tư vấn để sử dụng biện pháp tránh thai phù hợp trong và ít nhất 3 tháng sau khi dùng liều Ofev cuối cùng. Nên khuyên phụ nữ có khả năng mang thai tránh có thai trong khi đang điều trị với Ofev.

Thai kỳ

• Không có thông tin về việc sử dụng Ofev ở phụ nữ có thai, nhưng các nghiên cứu tiền lâm sàng trên động vật đã cho thấy độc tính của thuốc trên khả năng sinh sản.
• Do nintedanib cũng có thể gây hại lên thai ở người, không được dùng thuốc này trong khi mang thai và phải xét nghiệm thử thai ít nhất là trước khi điều trị với Ofev.
• Bệnh nhân nữ cần được tư vấn để thông báo cho bác sĩ hoặc dược sĩ của họ nếu có thai trong khi điều trị với Ofev.
• Nếu bệnh nhân có thai trong trong khi dùng Ofev, bệnh nhân cần được thông báo về những mối nguy hiểm tiềm ẩn đối với thai nhi. Nên xem xét việc ngừng điều trị.

Cho con bú

• Không có thông tin về sự bài tiết nintedanib và các chất chuyển hóa vào trong sữa người mẹ. Các nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy một lượng nhỏ nintedanib và các chất chuyển hóa của nó (≤ 0,5 % liều dùng) được bài tiết trong sữa của chuột mẹ.
• Không thể loại trừ nguy cơ cho trẻ sơ sinh/ trẻ nhỏ. Vì vậy, nên ngừng cho con bú trong khi điều trị với Ofev.

Khả năng lái xe và vận hành máy móc

• Chưa thực hiện nghiên cứu về tác động của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc.
• Nên khuyên bệnh nhân phải thận trọng khi lái xe hoặc sử dụng máy móc trong khi điều trị với Ofev.

Bảo quản

• Bảo quản nơi khô thoáng, tránh ánh nắng trực tiếp và nhiệt độ cao
• Để xa tầm tay trẻ em