Thuốc Advagraf 1mg Astellas phòng ngừa thải ghép gan hay thận 50 viên

Thành phần

Thuốc Advagraf 1mg Astellas có thành phần:

• Tacrolimus: 1mg

Công dụng (Chỉ định)

Thuốc Advagraf được chỉ định dùng trong các trường hợp sau:

• Phòng ngừa thải ghép gan hay thận ở người nhận trưởng thành.
• Điều trị những trường hợp thải ghép dị sinh kháng với các loại thuốc ức chế miễn dịch khác ở người trưởng thành.

Cách dùng thuốc Advagraf 1mg

• Advagraf là dạng bào chế uống ngày một lần của tacrolimus, nên dùng thuốc vào buổi sáng, viên nang cứng tác dụng kéo dài nên được dùng ngay sau khi lầy ra khỏi vỉ thuốc. Điều trị advagraf đòi hỏi phải có sự giám sát cẩn thận bởi các nhân viên được trang bị kiến thức và dụng cụ thích hợp. Loại thuốc này chỉ được dùng khi bác sĩ kê toa, và những thay đổi trong điều trị ức chế miễn dịch chỉ được thực hiện bởi các bác sĩ có kinh nghiệm trong điều trị ức chế miễn dịch và xử trí những bệnh nhân ghép tạng.
• Việc ngừng sử dụng không thận trọng, không có chủ ý hoặc không được giám sát của các dạng bào chế thuốc tacrolimus phóng thích nhanh hay kéo dài là không an toàn.

Liều dùng

Liều dùng khuyến cáo ban đầu thể hiện bên dưới chỉ nên xem như hướng dẫn. Advagraf được cho dùng thường quy kết hợp với các thuốc ức chế miễn dịch khác trong giai đoạn đầu sau phẫu thuật. Liều dùng có thể thay đổi phụ thuộc vào phác đồ ức chế miễn dịch được chọn. Liều Advagraf nên chủ yếu dựa vào đánh giá lâm sàng của sự thải ghép và khả năng dung nạp của mỗi cá nhân bệnh nhân dựa trên theo dõi nồng độ thuốc trong máu (xem phần theo dõi điều trị thuốc bên dưới). Nếu dấu hiệu lâm sàng của thải ghép trở nên rõ ràng, thì phải xem xét việc thay đổi phác đồ ức chế miễn dịch.

Ở những bệnh nhân mới ghép gan và thận, AUC0-24 của tacrolimus của Advagraf trong ngày 1 thì thấp hơn lần lượt là 30% và 50% so với viên nang phóng thích lập tức (Prograf) ở cùng liều. Vào ngày thứ 4, nồng độ toàn thân được đo lường bởi nồng độ đáy thì tương tự đối với cả những bệnh nhân ghép gan và thận với cả hai dạng bào chế. Theo dõi cẩn thận và thường xuyên nồng độ đáy của tacrolimus được khuyến cáo trong hai tuần đầu tiên sau ghép với Advagraf để đảm bảo nồng độ thuốc đầy đủ trong khoảng thời gian ngay sau ghép tạng. Vì tacrolimus là một chất có độ thanh thải thấp, điều chỉnh chế độ liều Advagraf có thể cần vài ngày để đạt được giai đoạn ổn định.

Để ức chế sự thải ghép, ức chế miễn dịch phải được duy trì; vì vậy, không có giới hạn về thời gian đối với phác đồ thuốc uống có thể được sử dụng.

Phòng ngừa thải ghép thận

• Điều trị Advagraf nên khởi đầu với liều 0,20-0,30 mg/kg/ngày, dùng ngày một lần vào buổi sáng. Dùng thuốc nên bắt đầu trong vòng 24 giờ sau khi hoàn tất phẫu thuật.
• Liều Advagraf thường được giảm trong thời gian sau ghép. Trong một số ca có thể ngưng điều trị thuốc ức chế miễn dịch đi kèm, chỉ sử dụng Advagraf đơn trị liệu. Sự cải thiện tình trạng của bệnh nhân sau ghép có thể thay đổi tính chất dược động học của tacrolimus và có thể đòi hỏi chỉnh liều thêm nữa.

Phòng ngừa thải ghép gan

• Điều trị Advagraf nên khởi đầu với liều 0,10-0,20 mg/kg/ngày, dùng ngày một lần vào buổi sáng. Dùng thuốc nên bắt đầu khoảng 12-18 giờ sau khi hoàn tất phẫu thuật.
• Liều Advagraf thường được giảm trong thời gian sau ghép. Trong một số ca có thể ngưng điều trị thuốc ức chế miễn dịch đi kèm, chỉ sử dụng Advagraf đơn trị liệu. Sự cải thiện tình trạng của bệnh nhân sau ghép có thể thay đổi tính chất dược động học của tacrolimus và có thể đòi hỏi chỉnh liều thêm nữa.

Chuyển những bệnh nhân đang điều trị Prograf sang Advagraf

• Những bệnh nhân ghép tạng dị sinh đang được duy trì liều ngày 2 lần với viên nang Prograf cần chuyển qua ngày một lần Advagraf nên được chuyển theo tỉ lệ 1:1 (mg:mg) trên tổng liều hàng ngày. Advagraf nên được uống vào buổi sáng.
• Ở những bệnh nhân ổn định được chuyển từ viên nang Prograf (ngày hai lần) sang Advagraf (ngày một lần) theo tỉ lệ 1:1 (mg:mg) theo tổng liều hằng ngày, nồng độ toàn thân đối với tacrolimus (AUC0-24) đối với Advagraf thì thấp hơn khoảng 10% so với Prograf. Mối tương quan giữa các nồng độ đáy của tacrolimus (C24) và nồng độ toàn thân (AUC0-24) đối với Advagraf thì tương tự như nhau. Khi chuyển từ viên nang Prograf sang Advagraf, nồng độ đáy nên được đo trước khi chuyển qua và trong vòng hai tuần sau khi chuyển thuốc. Sau khi chuyển thuốc, nồng độ đáy tacrolimus phải được theo dõi và chỉnh liều nếu cần thiết để duy trì nồng độ toàn thân tương tự.

Chuyển từ cyclosporin sang tacrolimus

Phải thận trọng khi chuyển bệnh nhân từ liệu pháp điều trị chủ yếu dựa trên cyclosporin sang chủ yếu dựa trên tacrolimus (xem phần Cảnh báo và phần Tương tác). Sử dụng kết hợp giữa cyclosporin và tacrolimus không được khuyến cáo. Điều trị với Advagraf chỉ nên bắt đầu sau khi xem xét nồng độ ciclosporin máu và tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. Nên hoãn dùng thuốc nếu có mức nồng độ cyclosporin trong máu tăng. Trong thực hành, liệu pháp điều trị chủ yếu dựa trên tacrolimus được khởi đầu 12-24 giờ sau khi ngưng cyclosporin. Theo dõi nồng độ cyclosporin máu nên được tiếp tục sau khi chuyển thuốc vì độ thanh thải của cyclosporin có thể bị ảnh hưởng.

Điều trị chống thải ghép

• Tăng liều tacrolimus, bổ sung trị liệu corticosteroid, và đưa vào một liệu trình ngắn của kháng thể đơn/đa dòng, tất cả đã từng được dùng để xử trí những giai đoạn thải ghép. Nếu có dấu hiệu độc tính như các phản ứng thuốc nặng đã được ghi nhận (xem phần tác dụng ngoại ý), liều Advagraf có thể cần phải giảm.
• Điều trị chống thải ghép dị sinh sau ghép gan hoặc thận: Đối với việc chuyển từ các thuốc ức chế miễn dịch khác sang Advagraf ngày một lần, việc điều trị nên bắt đầu với liều uống khởi đầu như liều được khuyến cáo tương ứng cho trường hợp phòng ngừa thải ghép ở ghép gan hoặc thận.
• Điều trị chống thải ghép dị sinh sau ghép tim: Ở những bệnh nhân trưởng thành được chuyển sang Advagraf, liều uống ban đầu 0,15 mg/kg/ngày nên được dùng ngày một lần vào buổi sáng.
• Điều trị chống thải ghép dị sinh sau ghép những tạng khác: Mặc dù không có kinh nghiệm lâm sàng với Advagraf ở những bệnh nhân được ghép phổi, tụy hay ruột, Prograf đã được sử dụng trên những bệnh nhân được ghép phổi với liều khởi đầu bằng đường uống là 0,10-0,15 mg/kg/ngày, trên những bệnh nhân ghép tụy liều khởi đầu đường uống là 0,2 mg/kg/ngày và trong ghép ruột với liều khởi đầu là 0,3 mg/kg/ngày.

Theo dõi điều trị thuốc

• Liều dùng nên chủ yếu dựa trên đánh giá lâm sàng sự thải ghép và khả năng dung nạp trên từng bệnh nhân riêng biệt và được hỗ trợ bởi theo dõi nồng độ đáy của tacrolimus trong máu toàn phần.
• Để hỗ trợ chọn liều thuốc tối ưu, nhiều xét nghiệm miễn dịch hiện có được dùng để xác định nồng độ tacrolimus trong máu toàn phần. So sánh các nồng độ từ những tài liệu đã được xuất bản với những nồng độ đơn lẻ trong thực hành lâm sàng phải được đánh giá với sự cẩn trọng và am hiểu của các phương pháp xét nghiệm miễn dịch được áp dụng. Trong thực hành lâm sàng hiện nay, nồng độ trong máu toàn phần được theo dõi bằng các phương pháp xét nghiệm miễn dịch. Mối tương quan giữa nồng độ đáy của tacrolimus (C24) và nồng độ toàn thân (AUC0-24) là tương đương nhau giữa hai thuốc Advagraf và Prograf.
• Nồng độ đáy của tacrolimus phải được theo dõi trong suốt thời gian sau ghép tạng. Nồng độ đáy của tacrolimus phải được xác định khoảng 24 giờ sau liều Advagraf, ngay trước khi uống liều tiếp theo. Khuyến cáo theo dõi nồng độ đáy thường xuyên trong hai tuần đầu sau ghép tạng, sau đó theo dõi định kỳ trong suốt thời gian điều trị duy trì. Nồng độ tacrolimus đáy trong máu cũng cần được theo dõi sát sau khi chuyển từ Prograf sang Advagraf, sau điều chỉnh liều, các thay đổi trong phác đồ điều trị ức chế miễn dịch, hoặc đồng sử dụng những thuốc mà nó có thể thay đổi nồng độ tacrolimus trong máu toàn phần (xem phần Tương tác). Tần suất của theo dõi nồng độ thuốc trong máu phải được dựa trên nhu cầu lâm sàng. Tacrolimus là một chất có độ thanh thải thấp, sau khi điều chỉnh liều Advagraf có thể cần vài ngày để đạt được tình trạng ổn định của nồng độ đích.
• Dữ liệu từ các nghiên cứu lâm sàng cho thấy phần lớn bệnh nhân có thể được xử trí thành công nếu nồng độ đáy của tacrolimus trong máu được duy trì dưới 20 ng/ml. Cần quan tâm tới tình trạng lâm sàng của bệnh nhân khi phân tích ý nghĩa các nồng độ thuốc trong máu toàn phần. Trong thực hành lâm sàng, nồng độ đáy trong máu thường ở khoảng 5-20 ng/ml ở những người ghép gan và 10-20 ng/ml ở những người ghép thận và ghép tim ở giai đoạn sớm sau ghép tạng. Trong suốt giai đoạn điều trị duy trì sau đó, nồng độ trong máu thường trong khoảng 5-15 ng/ml ở những người được ghép gan, thận và tim.

Dân số đặc biệt

• Suy gan: Giảm liều có thể cần thiết trên những bệnh nhân có suy gan nặng để duy trì nồng độ đáy của tacrolimus trong khoảng đích được khuyến cáo.
• Suy thận: Vì các đặc tính dược động học của tacrolimus không bị ảnh hưởng bởi chức năng thận (xem phần các đặc tính dược động học), không cần thiết phải điều chỉnh liều. Tuy nhiên, do tacrolimus có khả năng độc thận nên cần theo dõi cẩn thận chức năng thận (bao gồm nồng độ creatinin huyết thanh đo làm nhiều lần, tính toán độ thanh thải creatinin và theo dõi lượng nước tiểu).
• Chủng tộc: Khi so sánh với người da trắng, bệnh nhân da đen cần liều tacrolimus cao hơn để đạt được nồng độ đáy tương đương.
• Giới tính: Không có bằng chứng cho thấy rằng những bệnh nhân nam và nữ cần những liều khác nhau để đạt được nồng độ đáy tương đương.
• Bệnh nhân lớn tuổi: Hiện không có bằng chứng cho thấy rằng cần chỉnh liều thuốc trên những bệnh nhân lớn tuổi.
• Bệnh nhân trẻ em: Thông tin về an toàn, hiệu quả của Advagraf ở trẻ em dưới 18 tuổi chưa được xác lập. Dữ liệu hiện có giới hạn nên không có khuyến cáo về chế độ liều cho đối tượng này.

Lưu ý: Liều dùng trên chỉ mang tính chất tham khảo. Liều dùng cụ thể tùy thuộc vào thể trạng và mức độ diễn tiến của bệnh. Để có liều dùng phù hợp, bạn cần tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc chuyên viên y tế.

Quá liều

• Kinh nghiệm về quá liều còn hạn chế. Nhiều trường hợp quá liều với tacrolimus do vô ý đã được báo cáo; các triệu chứng bao gồm run, đau đầu, buồn nôn và nôn, nhiễm trùng, nổi mề đay, ngủ gà và tăng nồng độ của urea nitrogen máu, creatinin và alanin aminotransferase huyết thanh.
• Không có thuốc đối kháng đặc hiệu cho tacrolimus. Nếu xảy ra quá liều, nên áp dụng các biện pháp hỗ trợ chung và điều trị triệu chứng. Do có trọng lượng phân tử lớn, độ tan trong nước kém, và mức gắn kết vào hồng cầu và protein huyết tương cao, dự đoán rằng tacrolimus sẽ không thể thẩm phân. Ở vài trường hợp bệnh nhân có nồng độ thuốc huyết tương rất cao, lọc máu hoặc thẩm tách siêu lọc máu đã có hiệu quả làm giảm nồng độ độc tính. Nếu nhiễm độc qua đường uống, rửa dạ dày và/hoặc dùng chất hấp thụ (như than hoạt tính) có thể giúp ích, nếu được xử trí sớm sau khi uống quá liều.
• Trong trường hợp khẩn cấp, hãy gọi ngay cho trung tâm cấp cứu 115 hoặc đến trạm y tế địa phương gần nhất.

Quên liều

Bổ sung liều ngay khi nhớ ra. Tuy nhiên, nếu thời gian giãn cách với liều tiếp theo quá ngắn thì bỏ qua liều đã quên và tiếp tục lịch dùng thuốc. Không dùng liều gấp đôi để bù cho liều đã bị bỏ lỡ.

Không sử dụng trong trường hợp sau (Chống chỉ định)

Thuốc Advagraf chống chỉ định trong các trường hợp sau:

• Quá mẫn cảm với tacrolimus, hoặc bất kỳ thành phần tá dược nào của thuốc. Quá mẫn cảm với các macrolid khác.

Tác dụng không mong muốn (Tác dụng phụ)

Hồ sơ các tác dụng ngoại ý liên quan với việc dùng các thuốc ức chế miễn dịch thì thường khó thiết lập do bản chất của bệnh nền và việc dùng kèm nhiều thuốc khác.

Những tác dụng ngoại ý do thuốc thường được báo cáo nhất (xảy ra >10% bệnh nhân) là run, suy thận, các tình trạng tăng đường huyết, đái tháo đường, tăng kali máu, nhiễm trùng, tăng huyết áp và mất ngủ.

Tần suất của các tác dụng ngoại ý được định nghĩa như sau: Rất thường gặp (≥1/10); thường gặp (≥1/100 và <1/10); ít gặp (≥1/1000 và <1/100); hiếm gặp (≥1/10000 và <1/1000); rất hiếm gặp (<1/10000), không rõ tần suất (không thể ước tính từ những số liệu có sẵn). Trong mỗi nhóm tần suất, các tác dụng ngoại ý được trình bày theo thứ tự mức độ nghiêm trọng giảm dần.

Nhiễm khuẩn và nhiễm ký sinh trùng: Như đã được biết rõ đối với các thuốc ức chế miễn dịch mạnh khác, các bệnh nhân dùng tacrolimus thường có tăng nguy cơ bị nhiễm khuẩn (siêu vi khuẩn, vi khuẩn, nấm, sinh vật đơn bào). Tình trạng nhiễm khuẩn có trước khi dùng thuốc có thể bị nặng hơn. Cả nhiễm khuẩn toàn thân và tại chỗ đều có thể xảy ra. Những trường hợp bệnh cầu thận có liên quan virus BK, cũng như bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển (PML), đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị với thuốc ức chế miễn dịch, kể cả Advagraf.

Tân sinh lành tính, ác tính và không phân định được: Những bệnh nhân dùng chất ức chế miễn dịch thì tăng nguy cơ phát triển các tân sinh ác tính. Các tân sinh lành tính cũng như ác tính bao gồm bệnh tăng sinh lympho do EBV và bệnh ác tính ở da đã được báo cáo với các trường hợp điều trị tacrolimus.

Các rối loạn hệ thống máu và bạch huyết

• Thường gặp: Thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, phân tích tế bào hồng cầu bất thường, bệnh bạch cầu.
• Ít gặp: Bệnh lý về đông máu, giảm toàn bộ các loại bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, phân tích máu chảy máu đông có bất thường.
• Hiếm gặp: Xuất huyết giảm tiểu cầu, giảm prothrombin.
• Không rõ: Bất sản nguyên hồng cầu, tiêu bạch cầu hạt, thiếu máu tán huyết.
• Các rối loạn hệ miễn dịch: Các phản ứng dị ứng và dạng phản vệ đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân dùng tacrolimus.

Các rối loạn về nội tiết

• Hiếm gặp: Chứng rậm lông.
• Các rối loạn về chuyển hóa và dinh dưỡng
• Rất thường gặp: Đái tháo đường, tình trạng tăng đường huyết, tăng kali máu.
• Thường gặp: Toan chuyển hóa, các bất thường về điện giải khác, hạ natri máu, quá tải dịch, tăng acid uric máu, giảm magnesi máu, giảm kali máu, giảm calci máu, giảm ngon miệng, tăng cholesterol máu, tăng lipid máu, tăng triglycerid máu, giảm phosphat máu.
• Ít gặp: Mất nước, giảm đường huyết, giảm protein trong máu, tăng phosphat máu.

Các rối loạn tâm thần

• Rất thường gặp: Mất ngủ.
• Thường gặp: Lẫn lộn và rối loạn khả năng định hướng, trầm cảm, triệu chứng lo âu, hoang tưởng, bệnh tâm thần, giảm khí sắc, bệnh khí sắc và rối loạn khí sắc, câm, ác mộng.
• Ít gặp: Bệnh loạn thần.

Các rối loạn hệ thần kinh

• Rất thường gặp: Đau đầu, run.
• Thường gặp: Rối loạn hệ thần kinh động kinh, rối loạn về nhận thức, bệnh thần kinh ngoại vi, chóng mặt, dị cảm và loạn cảm, giảm khả năng viết.
• Ít gặp: Bệnh lý ở não, xuất huyết hệ thần kinh trung ương và tai biến mạch máu não, hôn mê, bất thường về lời nói và ngôn ngữ, liệt và liệt nhẹ, giảm trí nhớ.
• Hiếm gặp: Tăng trương lực cơ.
• Rất hiếm gặp: Nhược cơ.

Các rối loạn ở mắt

• Thường gặp: Rối loạn thị giác, nhìn mờ, sợ ánh sáng.
• Ít gặp: Đục thủy tinh thể.
• Hiếm gặp: Mù.
• Các rối loạn ở tai và ống tai
• Thường gặp: Ù tai.
• Ít gặp: Giảm thính lực.
• Hiếm gặp: Điếc dẫn truyền.
• Rất hiếm gặp: Điếc.

Các rối loạn về hệ tim mạch

• Thường gặp: Bệnh động mạch vành thiếu máu cục bộ, nhịp tim nhanh.
• Ít gặp: Suy tim, loạn nhịp thất và ngưng tim, loạn nhịp trên thất, bệnh lý cơ tim, ECG bất thường, phì đại thất, hồi hộp đánh trống ngực, khám thực thể nhịp tim và mạch có bất thường.
• Hiếm gặp: Tràn dịch màng ngoài tim.
• Rất hiếm gặp: Siêu âm tim có bất thường, khoảng QT kéo dài trên điện tâm đồ, xoắn đỉnh (Torsades de Pointes).

Các rối loạn về mạch máu

• Rất thường gặp: Tăng huyết áp.
• Thường gặp: Tác dụng huyết khối thuyên tắc và thiếu máu cục bộ, bệnh giảm huyết áp do mạch máu, xuất huyết, bệnh mạch máu ngoại biên.
• Ít gặp: Thuyên tắc tĩnh mạch sâu ở chi, sốc, nhồi máu.

Các rối loạn ở hệ hô hấp, lồng ngực và trung thất

• Thường gặp: Bệnh nhu mô phổi, khó thở, tràn dịch màng phổi, ho, viêm họng, phù nề và viêm mũi.
• Ít gặp: Suy hô hấp, bệnh đường hô hấp, hen.
• Hiếm gặp: Hội chứng suy hô hấp cấp.

Các rối loạn hệ tiêu hóa

• Rất thường gặp: Tiêu chảy, buồn nôn.
• Thường gặp: Các dấu hiệu và triệu chứng dạ dày ruột, nôn, đau bụng và dạ dày ruột, tình trạng viêm dạ dày ruột, xuất huyết dạ dày ruột, loét và thủng dạ dày ruột, báng bụng, viêm và loét niêm mạc miệng, táo bón, các dấu hiệu và triệu chứng của khó tiêu, đầy hơi, chướng bụng, phân lỏng.
• Ít gặp: Viêm tụy cấp và mạn, amylase tăng, liệt ruột, bệnh trào ngược dạ dày thực quản, chậm làm trống dạ dày.
• Hiếm gặp: Nang giả tụy, bán tắc ruột.

Các rối loạn về gan mật

• Rất thường gặp: Xét nghiệm chức năng gan bất thường.
• Thường gặp: Bệnh ống mật, tổn thương tế bào gan và viêm gan, tắc mật và vàng da.
• Hiếm gặp: Bệnh gan tắc tĩnh mạch, thuyên tắc động mạch gan.
• Rất hiếm gặp: Suy gan.

Các rối loạn về da và mô dưới da

• Thường gặp: Nổi mẩn, ngứa, rụng tóc, mụn, tăng tiết mồ hôi.
• Ít gặp: Viêm da, nhạy cảm ánh sáng.
• Hiếm gặp: Hoại tử thượng bì do nhiễm độc (Hội chứng Lyell).
• Rất hiếm gặp: Hội chứng Stevens-Johnson.

Các rối loạn cơ xương và mô liên kết

• Thường gặp: Đau khớp, đau lưng, co thắt cơ, đau trong chi.
• Ít gặp: Bệnh ở khớp.
• Hiếm gặp: Giảm vận động.

Các rối loạn thận và tiết niệu

• Rất thường gặp: Suy thận.
• Thường gặp: Suy thận, suy thận cấp, bệnh thận nhiễm độc, hoại tử ống thận, bất thường tiết niệu, thiểu niệu, triệu chứng bàng quang và niệu đạo.
• Ít gặp: Hội chứng tán huyết do ure máu cao, vô niệu.
• Rất hiếm gặp: Bệnh cầu thận, xuất huyết bàng quang.

Các rối loạn hệ sinh sản và vú

• Ít gặp: Rối loạn kinh nguyệt và chảy máu tử cung.

Các rối loạn toàn thân và tình trạng nơi tiêm truyền

• Thường gặp: Sốt, đau và khó chịu, tình trạng suy nhược, phù, rối loạn trong cảm nhận về thân nhiệt, alkaline phosphatase máu tăng, tăng cân.
• Ít gặp: Giảm cân, bệnh giống như cúm, lactate dehydrogenase máu tăng, cảm giác căng thẳng thần kinh, cảm thấy bất thường, suy đa cơ quan, cảm giác chẹn ở ngực, không thích nghi với nhiệt độ thay đổi.
• Hiếm gặp: Té ngã, loét, tức ngực, khát.
• Rất hiếm gặp: Tăng mô mỡ.

Tổn thương, nhiễm độc và các biến chứng của thủ thuật

• Thường gặp: Loạn chức năng tạng ghép chính.
• Các sai lầm khi dùng thuốc, bao gồm thay đổi các dạng bào chế của thuốc tacrolimus phóng thích nhanh hay kéo dài một cách không cẩn thận, không chủ đích hay không được giám sát, đã từng xảy ra. Một số trường hợp thải ghép do các sai lầm này đã từng được báo cáo (các dữ liệu hiện có không đủ để ước lượng tần suất).

Thông báo cho bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

Tương tác với các thuốc khác

Tacrolimus dùng đường toàn thân được chuyển hóa bởi CYP3A4 của gan. Cũng có bằng chứng của sự chuyển hóa ở dạ dày ruột bởi men CYP3A4 trong thành ruột. Sử dụng các thuốc đi kèm mà nó có ức chế hay cảm ứng CYP3A4 có thể ảnh hưởng tới sự chuyển hóa của tacrolimus và vì vậy làm tăng hay giảm nồng độ tacrolimus trong máu.

Khuyến cáo mạnh mẽ theo dõi nồng độ tacrolimus trong máu cũng như khoảng QT kéo dài (bằng điện tâm đồ), chức năng thận và các tác dụng phụ khác khi sử dụng các thuốc đi kèm có khả năng thay đổi chuyển hóa CYP3A hay ảnh hưởng tới nồng độ tacrolimus trong máu, và tạm ngừng hoặc điều chỉnh liều tacrolimus thích hợp để duy trì nồng độ tacrolimus tương đương.

Những chất ức chế CYP3A4 có khả năng làm tăng nồng độ tacrolimus trong máu

• Về mặt lâm sàng những chất sau cho thấy làm tăng tacrolimus trong máu: Các tương tác mạnh đã được quan sát thấy với các thuốc kháng nấm như ketoconazol, fluconazol, itraconazol và voriconazol, kháng sinh erythromycin thuộc nhóm macrolid hay thuốc ức chế protease của virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV) (ví dụ ritonavir, nelfinavir, saquinavir) hay thuốc ức chế protease của virus viêm gan C (HCV) (ví dụ telaprevir, boceprevir). Sử dụng đi kèm những thuốc này có thể cần phải giảm liều tacrolimus trên hầu hết các bệnh nhân. Nghiên cứu dược động học cho thấy rằng tăng nồng độ trong máu chủ yếu là kết quả của tăng sinh khả dụng của tacrolimus đường uống dựa vào sự ức chế chuyển hóa ở đường tiêu hóa. Hiệu quả trên thanh thải ở gan thì ít đáng kể hơn.
• Các tương tác yếu hơn đã được quan sát thấy ở clotrimazol, clarithromycin, josamycin, nifedipin, nicardipin, diltiazem, verapamil, amiodaron, danazol, ethinylestradiol, omeprazol, nefazodone và các thuốc thảo dược chứa chiết xuất của Schisandra sphenanthera. Trong thực nghiệm (in vitro) thì các thuốc sau cho thấy có khả năng ức chế chuyển hóa đối với tacrolimus: Bromocriptin, cortisol, dapson, ergotamin, gestoden, lidocain, mephenytoin, miconazol, midazolam, nilvadipine, norethindron, quinidin, tamoxifen, (triacetyl) oleandomycin.
• Nước bưởi đã được báo cáo làm tăng nồng độ tacrolimus trong máu và vì vậy nên tránh dùng.
• Lansoprazol và cyclosporin có thể có khả năng ức chế sự chuyển hóa qua trung gian CYP3A4 của tacrolimus và vì vậy làm tăng nồng độ tacrolimus trong máu toàn phần.

Những tương tác khác có thể dẫn tới tăng nồng độ tacrolimus trong máu

• Tacrolimus gắn kết rất mạnh với protein huyết tương. Các tương tác có thể xảy ra với các hoạt chất khác mà được biết có ái lực cao với protein huyết thanh cần phải được xem xét (ví dụ như NSAID, kháng đông đường uống, hay các thuốc đái tháo đường dạng uống).
• Những tương tác tiềm tàng khác mà có thể tăng nồng độ toàn thân của tacrolimus bao gồm các thuốc tăng nhu động (ví dụ metoclopramid và cisaprid), cimetidin và magnesium-aluminium-hydroxide.

Các dẫn chất CYP3A4 có khả năng làm giảm nồng độ tacrolimus trong máu

• Về mặt lâm sàng những thuốc sau đã cho thấy làm giảm nồng độ tacrolimus trong máu: Tương tác mạnh đã được quan sát thấy ở rifampicin, phenytoin, St.John’s Wort (Hypericum perforatum) mà có thể cần tăng liều tacrolimus ở hầu hết bệnh nhân. Những tương tác có ý nghĩa về mặt lâm sàng cũng được quan sát thấy với phenobarbital. Liều corticosteroid duy trì cho thấy làm giảm nồng độ tacrolimus trong máu.
• Prednisolon hay methylprednisolon liều cao sử dụng để điều trị thải ghép cấp có khả năng làm tăng hay giảm nồng độ tacrolimus trong máu.
• Carbamazepin, metamizol và isoniazid có tiềm năng làm giảm nồng độ tacrolimus.

Tác động của tacrolimus trên sự chuyển hóa của các thuốc khác

• Tacrolimus là một chất ức chế CYP3A4; vì vậy việc dùng kèm tacrolimus với các thuốc được biết là được chuyển hóa bởi CYP3A4 có thể ảnh hưởng đến sự chuyển hóa của những thuốc này.
• Thời gian bán hủy của cyclosporin kéo dài khi sử dụng kèm với tacrolimus. Hơn nữa, tác dụng độc thận cộng hưởng/thêm vào có thể xảy ra. Đối với những lí do này, sử dụng kết hợp tacrolimus và cyclosporin không được khuyến cáo và việc theo dõi sát phải được thực hiện khi sử dụng tacrolimus cho những bệnh nhân mà có sử dụng cyclosporin trước đó.
• Tacrolimus cho thấy tăng nồng độ của phenytoin trong máu.
• Tacrolimus có thể làm giảm độ thanh thải của các thuốc ngừa thai có gốc steroid dẫn tới làm tăng nồng độ hormone, cần phải thận trọng đặc biệt khi quyết định chọn phương pháp ngừa thai.
• Các hiểu biết về tương tác giữa tacrolimus và statin thì còn hạn chế. Dữ liệu lâm sàng gợi ý rằng dược động học của nhóm statin thì phần lớn không thay đổi khi sử dụng chung với tacrolimus.
• Dữ liệu trên động vật cho thấy rằng tacrolimus có thể có làm giảm thanh thải và làm tăng thời gian bán hủy của pentobarbital và antipyrin.

Các tương tác khác dẫn tới các hiệu quả bất lợi trên lâm sàng

• Việc sử dụng đồng thời tacrolimus với các loại thuốc khác mà được biết là có ảnh hưởng độc thận hay độc thần kinh có thể làm tăng những tác động này (ví dụ như aminoglycosid, chất ức chế gyrase, vancomycin, cotrimoxazol, NSAID, ganciclovir hoặc acyclovir).
• Tăng độc thận được quan sát thấy sau khi dùng amphotericin B và ibuprofen chung với tacrolimus.
• Vì điều trị tacrolimus có thể làm tăng kali máu, hoặc làm tăng mức kali máu cao đã có trước đó; vì vậy phải tránh ăn uống chất có nhiều kali, hay các thuốc lợi tiểu giữ kali (ví dụ amilorid, triamteren, hay spironolacton).
• Các thuốc ức chế miễn dịch có thể ảnh hưởng đến sự đáp ứng đối với chủng ngừa và việc chủng ngừa trong suốt thời gian điều trị với tacrolimus có thể kém hiệu quả hơn. Nên tránh sử dụng các vắc xin sống giảm độc lực.

Lưu ý khi sử dụng Advagraf 1mg (Cảnh báo và thận trọng)

Các sai lầm khi dùng thuốc, bao gồm thay đổi các dạng bào chế của thuốc tacrolimus phóng thích nhanh hay kéo dài một cách không cẩn thận, không chủ đích hay không được giám sát, đã từng xảy ra. Điều này đã dẫn đến các tác dụng ngoại ý nghiêm trọng, bao gồm thải ghép, hay các tác dụng phụ khác mà nó có thể là hệ quả của việc dùng tacrolimus thiếu hay quá liều. Bệnh nhân nên được điều trị duy trì với một dạng bào chế duy nhất của thuốc tacrolimus với liều hàng ngày tương ứng; những thay đổi về dạng bào chế hay phác đồ sử dụng chỉ được thực hiện dưới sự giám sát chặt chẽ của một chuyên gia ghép tạng (xem phần liều dùng và phương pháp sử dụng thuốc và phần tác dụng ngoại ý).

Advagraf không được khuyến cáo sử dụng ở trẻ em dưới 18 tuổi do có ít dữ liệu về hiệu quả và/hoặc tính an toàn.

Để điều trị thải ghép dị sinh kháng với các thuốc ức chế miễn dịch khác ở người trưởng thành thì những dữ liệu lâm sàng chưa có đối với thuốc Advagraf phóng thích kéo dài.

Đối với việc phòng ngừa thải ghép ở những người nhận tim ghép trưởng thành thì dữ liệu lâm sàng cũng chưa có đối với Advagraf.

Trong thời kỳ đầu sau ghép, phải thực hiện theo dõi các thông số sau một cách thường qui và định kỳ: Đo huyết áp, điện tim, trạng thái thần kinh và thị giác, đường huyết lúc đói, điện giải (đặc biệt là kali máu), xét nghiệm chức năng gan và thận, các thông số huyết học, chức năng đông máu và lượng protein huyết thanh. Nếu thấy có các thay đổi quan trọng về mặt lâm sàng, nên xem xét việc điều chỉnh phác đồ ức chế miễn dịch.

Khi có các chất có khả năng tương tác khi sử dụng chung với tacrolimus (xem phần tương tác) – đặc biệt những chất ức chế mạnh CYP3A4 (như telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telithromycin hay clarithromycin) hay các dẫn chất của CYP3A4 (như rifampin, rifabutin) – nồng độ tacrolimus trong máu phải được theo dõi để điều chỉnh liều tacrolimus cho phù hợp để duy trì nồng độ tacrolimus tương đương.

Các thuốc dạng thảo dược kể cả St. John’s Wort (Hypericum perforatum) phải tránh dùng khi đang uống Advagraf bởi nguy cơ các tương tác thuốc có thể dẫn tới giảm nồng độ thuốc trong máu và hiệu quả điều trị của tacrolimus (xem phần tương tác).

Phải tránh điều trị kết hợp cyclosporin và tacrolimus và cẩn trọng khi sử dụng tacrolimus trên những bệnh nhân trước đó có sử dụng cyclosporin (xem phần liều dùng và phương pháp sử dụng và tương tác).

Tránh sử dụng kali uống liều cao hoặc các thuốc lợi tiểu giữ kali (xem phần tương tác).

Một số sự kết hợp nhất định giữa tacrolimus với các thuốc mà đã biết có thể gây độc thận hay độc thần kinh có thể làm tăng nguy cơ của những ảnh hưởng này (xem phần tương tác).

Các thuốc ức chế miễn dịch có thể tác động đến sự đáp ứng với chủng ngừa và trong suốt thời gian điều trị với tacrolimus việc chủng ngừa có thể kém hiệu quả. Tránh sử dụng các loại vắc-xin sống giảm độc lực.

Rối loạn tiêu hóa

• Thủng dạ dày ruột đã được báo cáo ở những bệnh nhân điều trị bằng tacrolimus. Vì thủng dạ dày ruột là một biến cố y khoa quan trọng có thể dẫn đến một tình trạng đe dọa tính mạng hoặc nghiêm trọng, phải xem xét điều trị thích hợp ngay lập tức sau khi xảy ra các triệu chứng hoặc dấu hiệu nghi ngờ.
• Vì nồng độ tacrolimus trong máu có thể thay đổi đáng kể trong lúc tiêu chảy, theo dõi thêm nồng độ tacrolimus được đề nghị trong các đợt tiêu chảy.
• Các bệnh lý hệ tim mạch: Phì đại thất hay phì đại vách ngăn, được báo cáo là bệnh lý cơ tim, đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân điều trị với Prograf trong một số ca hiếm gặp và cũng có thể xảy ra với Advagraf. Hầu hết các trường hợp có thể phục hồi được, xảy ra với nồng độ đáy trong máu của tacrolimus cao hơn nhiều so với nồng độ tối đa được khuyến cáo. Các yếu tố khác được thấy làm tăng nguy cơ của những tình trạng lâm sàng này bao gồm bệnh tim mạch có trước đó, sử dụng corticosteroid, tăng huyết áp, suy chức năng gan hoặc thận, nhiễm trùng, quá tải dịch và phù. Vì vậy cho nên, những bệnh nhân nguy cơ cao mà được điều trị ức chế miễn dịch mạnh thì phải được theo dõi, bằng cách sử dụng những xét nghiệm như siêu âm hoặc điện tim trước và sau khi ghép tạng (ví dụ khởi đầu lúc 3 tháng và sau đó 9-12 tháng). Nếu thấy có xuất hiện bất thường, giảm liều Advagraf hay thay đổi điều trị qua những thuốc ức chế miễn dịch khác phải được xem xét.
• Tacrolimus có thể làm kéo dài khoảng QT và có thể gây xoắn đỉnh (Torsades de Pointes). Cần thận trọng ở những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ làm kéo dài khoảng QT, bao gồm bệnh nhân có tiền sử cá nhân hoặc gia đình về khoảng QT kéo dài, suy tim sung huyết, rối loạn nhịp tim chậm và bất thường về điện giải. Cũng cần thận trọng ở những bệnh nhân được chẩn đoán hoặc nghi ngờ có hội chứng QT kéo dài bẩm sinh hoặc khoảng QT kéo dài mắc phải hoặc bệnh nhân đang dùng đồng thời với các thuốc đã biết làm kéo dài khoảng QT, gây bất thường về điện giải hoặc đã biết làm tăng nồng độ tacrolimus (xem phần tương tác).

Bệnh lý tăng sinh lympho bào và các bệnh lý ác tính

• Những bệnh nhân được điều trị với tacrolimus được báo cáo có bệnh lý tăng sinh lympho bào liên quan với nhiễm virus Epstein-Barr (xem phần tác dụng ngoại ý). Một sự kết hợp của các thuốc ức chế miễn dịch như các kháng thể kháng lympho (ví dụ basiliximab, daclizumab) cho dùng đồng thời làm tăng nguy cơ các bệnh lý tăng sinh lympho bào liên quan với nhiễm EBV. Những bệnh nhân có EBV-VCA (EBV-Viral Capsid Antigen) âm tính đã được báo cáo có tăng nguy cơ phát triển các bệnh lý tăng sinh lympho bào. Vì thế, trong nhóm bệnh nhân này, xét nghiệm huyết thanh EBV-VCA nên được xác định trước khi bắt đầu điều trị với Advagraf. Trong suốt quá trình điều trị, khuyến cáo phải theo dõi cẩn thận với xét nghiệm PCR- EBV. PCR-EBV dương tính có thể tồn tại nhiều tháng và vì vậy không phải là chỉ điểm của bệnh tăng sinh lympho hoặc lymphoma.
• Như với các thuốc ức chế miễn dịch mạnh khác, nguy cơ ung thư thứ phát chưa được biết.
• Như với các thuốc ức chế miễn dịch khác, do có khả năng gây các thay đổi ác tính ở da, vì vậy phải hạn chế phơi nắng và tránh tia UV bằng cách mặc quần áo bảo vệ và sử dụng kem chống nắng có yếu tố bảo vệ cao.
• Những bệnh nhân được điều trị với thuốc ức chế miễn dịch, bao gồm Advagraf thì có tăng nguy cơ nhiễm trùng cơ hội (vi trùng, nấm, virus và đơn bào). Trong các bệnh lý này thì bệnh thận do nhiễm virus BK và bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển có liên quan virus JC (PML). Những nhiễm trùng này thường liên quan tới tổng liều cao của thuốc ức chế miễn dịch và có thể dẫn tới các tình trạng bệnh lý nghiêm trọng hay nguy hiểm tới tính mạng, mà bác sĩ phải xem xét trong phần chẩn đoán phân biệt trên những bệnh nhân đang điều trị ức chế miễn dịch mà có tình trạng xấu đi trong chức năng thận hay có các triệu chứng thần kinh.
• Bệnh nhân được điều trị với tacrolimus được báo cáo có hình thành hội chứng bệnh não sau có phục hồi (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome – PRES). Nếu bệnh nhân đang sử dụng tacrolimus có biểu hiện các triệu chứng PRES như đau đầu, thay đổi trạng thái thần kinh, động kinh, rối loạn thị giác, thì nên làm xét nghiệm hình ảnh (ví dụ như MRI). Nếu có chẩn đoán PRES, thì phải kiểm soát huyết áp và động kinh thích hợp và ngưng ngay thuốc tacrolimus. Hầu hết các bệnh nhân hồi phục hoàn toàn sau khi thực hiện các biện pháp điều chỉnh thích hợp.
• Bất sản nguyên hồng cầu: Các trường hợp bất sản nguyên hồng cầu (PRCA) đã được báo cáo ở những bệnh nhân điều trị với tacrolimus. Tất cả các bệnh nhân đã báo cáo các yếu tố nguy cơ đối với PRCA như nhiễm virus parvo B19, bệnh nền hay kết hợp dược phẩm liên quan tới PRCA.

Dân số đặc biệt

• Không có nhiều kinh nghiệm trên những bệnh nhân không phải da trắng và những bệnh nhân có tăng nguy cơ miễn dịch (ví dụ tái ghép, có bằng chứng của phản ứng kháng thể, PRA).
• Giảm liều có thể cần thiết trên những bệnh nhân có suy giảm chức năng gan nặng.

Tá dược: Viên nang Advagraf chứa lactose. Những bệnh nhân có các bệnh lý di truyền hiếm như không dung nạp galactose, suy giảm chức năng men lactase, hoặc kém hấp thu glucose-galactose thì không nên dùng thuốc này. Mực in dùng để đóng dấu trên viên nang Advagraf có chứa soya lecithin. Ở những bệnh nhân bị quá mẫn cảm với đậu phộng hay đậu nành, nguy cơ và mức độ của sự quá mẫn cảm phải được cân nhắc so với lợi ích khi dùng Advagraf.

Thai kỳ và cho con bú

Phụ nữ mang thai:

• Dữ liệu trên người cho thấy rằng tacrolimus qua được hàng rào nhau thai. Những dữ liệu còn hạn chế từ những người nhận tạng ghép cho thấy không có bằng chứng của tăng nguy cơ các tác dụng ngoại ý trên tiến trình và kết quả thai kỳ khi được điều trị với tacrolimus so với các thuốc ức chế miễn dịch khác. Tuy nhiên, các trường hợp sảy thai tự phát đã được báo cáo.
• Cho tới hiện nay, vẫn chưa có các dữ liệu dịch tễ nào khác có liên quan. Điều trị tacrolimus có thể được xem xét dùng ở những phụ nữ có thai, khi không có điều trị thay thế nào khác an toàn hơn và khi lợi ích nhiều hơn khả năng nguy cơ đối với bào thai. Trong trường hợp có tiếp xúc thuốc trong tử cung, khuyến cáo cần theo dõi trẻ mới sinh về các tác dụng ngoại ý có thể có của tacrolimus (nhất là tác động lên thận). Có nguy cơ sinh sớm (< 37 tuần) (tỉ lệ 66 trong 123 trường hợp, tương ứng 53,7%; tuy nhiên, các dữ liệu cho thấy rằng nhiều trẻ sơ sinh có cân nặng bình thường đối với tuổi thai của chúng) cũng như đối với tăng kali máu ở trẻ sơ sinh (tỉ lệ là 8 trong 111 trẻ, tương ứng với 7,2%) tuy nhiên sau đó đã tự trở về mức bình thường.
• Ở chuột và thỏ, tacrolimus đã gây độc tính phôi thai ở những liều biểu hiện độc tính ở thú mẹ (xem phần dữ liệu an toàn tiền lâm sàng).

Phụ nữ cho con bú:

• Các dữ liệu trên người cho thấy rằng tacrolimus được bài tiết qua sữa mẹ. Vì không thể loại trừ các tác dụng có hại đối với trẻ sơ sinh, người mẹ đang sử dụng thuốc Advagraf không nên cho con bú.

Khả năng sinh sản:

• Tác động tiêu cực của tacrolimus trên khả năng sinh sản ở giống đực do làm giảm số lượng và sự di chuyển của tinh trùng đã được quan sát thấy ở chuột (xem phần dữ liệu an toàn tiền lâm sàng).

Khả năng lái xe và vận hành máy móc

• Tacrolimus có thể gây ra các rối loạn về thị giác và thần kinh. Các tác dụng này có thể tăng hơn nếu sử dụng tacrolimus chung với rượu.
• Không có nghiên cứu nào về tác động của tacrolimus (Advagraf) trên khả năng lái xe và sử dụng máy móc đã từng được thực hiện.

Bảo quản

• Bảo quản nơi khô thoáng, tránh ánh nắng trực tiếp và nhiệt độ cao
• Để xa tầm tay trẻ em